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        IC大未來(lái)1:探索生命起源

        本文作者:任苙萍       點(diǎn)擊: 2018-10-14 09:45
        前言:
        "生醫(yī)電子"的憧憬與現(xiàn)實(shí)
        當(dāng)半導(dǎo)體和生醫(yī)兩強(qiáng)共舞,能發(fā)揮多少綜效?美好憧憬 vs. 現(xiàn)實(shí)境遇,是否存在意外落差?日前由國(guó)際半導(dǎo)體產(chǎn)業(yè)協(xié)會(huì) (SEMI) 與生醫(yī)產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新推動(dòng)方案執(zhí)行中心 (BioMed Taiwan) 共同舉辦、交通大學(xué)生醫(yī)電子轉(zhuǎn)譯研究中心協(xié)辦的第一屆"數(shù)字醫(yī)療論壇",對(duì)此有深入檢視與探討。
         
        植入式生醫(yī)電子,解析生物電信號(hào)傳遞
        晶祈生技 (Iridium Medical Technology) 執(zhí)行長(zhǎng)范龍生指出,生物細(xì)胞帶電、與電子工程擁有類似傳送電信號(hào)的結(jié)構(gòu),兩者的首次相會(huì)早在八個(gè)世紀(jì)之前就開(kāi)始。臺(tái)灣歷經(jīng)多年發(fā)展,在電子信息和生醫(yī)已有厚實(shí)根基;惟在組件、技術(shù)強(qiáng)項(xiàng)之外,還須加強(qiáng)與產(chǎn)品概念與領(lǐng)域知識(shí) (Domain Know-how) 的結(jié)合,例如:須遷就于生物組織的不規(guī)則形狀、理解生物神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的語(yǔ)言、植入式生醫(yī)電子產(chǎn)品的生命周期長(zhǎng)達(dá)數(shù)十年等;尤其,"眼睛是大腦的延伸",可解析信號(hào)鏈傳遞以偵測(cè)某些疾病。
         
        照片人物:晶祈生技執(zhí)行長(zhǎng)范龍生
         
        然而,如何將內(nèi)建無(wú)線收發(fā)器的電子偵測(cè)器件植入眼睛,又不傷害視網(wǎng)膜及附近的血管、神經(jīng),還能精確做球面影像辨識(shí)和信號(hào)處理是成敗所在。交通大學(xué)生醫(yī)電子轉(zhuǎn)譯研究中心講座教授暨創(chuàng)辦人吳重雨亦傾力將電信號(hào)鏈接生醫(yī)應(yīng)用,且已在"癲癇"研究取得成果。他解釋,這是一種因腦部異常放電所導(dǎo)致的反復(fù)疾病,全球約有 1% 人口罹患此癥;當(dāng)神經(jīng)電流擴(kuò)散到知覺(jué)區(qū)會(huì)引發(fā)昏厥、至運(yùn)動(dòng)區(qū)則會(huì)造成顫抖,為個(gè)人生活與社會(huì)活動(dòng)帶來(lái)極大不便,多數(shù)以藥物控制,頑固型的重癥者須開(kāi)刀切除部分腦組織,但恐有喪失記憶或肢體失能的后遺癥。
         
        封裝技術(shù)成生醫(yī)電子瓶頸
        于是,醫(yī)界嘗試?yán)茫㈦娏鳎⒋碳っ宰呱窠?jīng)或做腦深層電刺激 (Deep Brain Stimulation) 以達(dá)抑制效果;但此法不宜全天候?qū)嵤⒁悦膺^(guò)猶不及?,F(xiàn)今更先進(jìn)的方法是:建立"閉回路式腦部電刺激系統(tǒng)",當(dāng)偵測(cè)到癲癇即將發(fā)作才施予適當(dāng)刺激,這當(dāng)然就與半導(dǎo)體脫不了關(guān)系,須留意三大面向:1.由于更換電池須回醫(yī)院手術(shù),系統(tǒng)須以超低功耗運(yùn)作且自行供電;2.精準(zhǔn)刺激,避免副作用;3.智能化操作,根據(jù)發(fā)作頻率及程度釋放不同大小的電流。交大生醫(yī)電子研究團(tuán)隊(duì)已成功開(kāi)發(fā)偵測(cè)癲癇的單芯片 (SoC),參數(shù)設(shè)置完成即可植入大腦表層。
         
        照片人物:交通大學(xué)生醫(yī)電子轉(zhuǎn)譯研究中心講座教授暨創(chuàng)辦人吳重雨
         
        若算法判定癲癇將襲,器件能在一秒內(nèi)給予 3mA 電流刺激,且能避免電流累積在腦部形成傷害;經(jīng)實(shí)證,它能在 0.76 秒內(nèi)完成偵測(cè),正確率為 97.8%、敏感度達(dá) 96%。不過(guò),在商品化途中,礙于學(xué)校無(wú)法進(jìn)行人體試驗(yàn),因而成立"晶神醫(yī)創(chuàng)公司"專責(zé)相關(guān)業(yè)務(wù)。除了植入式產(chǎn)品,也可做成外用醫(yī)療儀器、供醫(yī)師觸控腦細(xì)胞定位 (Brain Mapping) 并啟動(dòng)電刺激;未來(lái),該團(tuán)隊(duì)還擬進(jìn)軍放置于胸口的體外"脈沖波產(chǎn)生器"(Impulse Generator, IPG)。但吳重雨卻不禁深感遺憾:臺(tái)灣半導(dǎo)體產(chǎn)業(yè)并無(wú)完全密封、符合導(dǎo)電需求且與生醫(yī)材料兼容的封裝技術(shù)。
         
        邊緣節(jié)點(diǎn)推論,便于臨床實(shí)時(shí)獲知檢測(cè)結(jié)果
        云端服務(wù)器代工大廠廣達(dá)電腦 (Quanta) 近年亦積極投入生醫(yī),正致力于將個(gè)人醫(yī)護(hù)系統(tǒng)部署到家庭及移動(dòng)設(shè)備,并把所有數(shù)據(jù)聚合到云端;副總暨技術(shù)長(zhǎng)張嘉淵坦承,對(duì)他們而言,從 Box Maker 轉(zhuǎn)型成"以使用者為中心"是極大挑戰(zhàn)。他認(rèn)為,人體是生醫(yī)最直接的大數(shù)據(jù)來(lái)源,將可觸發(fā)不同物聯(lián)網(wǎng) (IoT) 需求,但這些數(shù)據(jù)量將大到無(wú)法以人力判斷,須通過(guò)人工智能 (AI) 計(jì)算;張嘉淵強(qiáng)調(diào),有些時(shí)效性及私密性高的作業(yè)只能在邊緣設(shè)備 (Edge) 進(jìn)行推論 (inference),而將 AI 算法導(dǎo)入終端設(shè)備、與將它放到云端部署服務(wù)截然不同。
         
        照片人物:廣達(dá)電腦副總暨技術(shù)長(zhǎng)張嘉淵
         
        張嘉淵指出,在去中心化的 5G 時(shí)代來(lái)臨后,整個(gè)通信架構(gòu)將更趨分散;而終端資源不如云端充裕,更需半導(dǎo)體技術(shù)奧援。此外,并非所有情境皆有在人體放置傳感器的必要,例如,欲偵測(cè)嬰兒睡覺(jué)時(shí)的呼吸頻率?孕胎生長(zhǎng)狀況?糖尿病患的肢體末梢血液循環(huán)?脈搏跳動(dòng)表征?只要將攝影的細(xì)微變動(dòng)重點(diǎn)放大即可洞悉,不需冒著被傳感器干擾的風(fēng)險(xiǎn)。十分推崇基因定序 (Gene Sequencing) 的體學(xué)生技 (Personal Genomics) 董事長(zhǎng)李鍾熙,亦認(rèn)同實(shí)時(shí)檢測(cè)的迫切性——臨床要求"實(shí)時(shí)"獲知結(jié)果,與半導(dǎo)體合作開(kāi)發(fā)更小、更便于攜帶的設(shè)備勢(shì)在必行。
         
        DNA,編寫(xiě)生命演化劇本
        李鍾熙闡述,人從受精卵發(fā)展至成人約有 37 億個(gè)細(xì)胞,每個(gè)細(xì)胞會(huì)按照"既定劇本"演化,而最初受精卵所命定的整套 DNA (脫氧核糖核酸),就是這個(gè)劇本的來(lái)源,主宰著人們整個(gè)生命系統(tǒng)。科學(xué)家自 1952 年發(fā)現(xiàn) DNA 結(jié)構(gòu)以來(lái),1970 年便著手研究如何剪接某些 DNA 并應(yīng)用于藥物,直至 1989~2003 年間才開(kāi)啟對(duì)整體系統(tǒng)的關(guān)注,近幾年更擴(kuò)展至"精準(zhǔn)醫(yī)療"的臨床實(shí)驗(yàn)階段,對(duì)于精準(zhǔn)度、時(shí)效和成本的要求更高;而現(xiàn)行收集大量 DNA 信息、再集中于實(shí)驗(yàn)室做定序的方式雖可降低成本,但需時(shí) 2~3天、甚至一周以上,明顯緩不濟(jì)急。
         

        照片人物:體學(xué)生技董事長(zhǎng)暨臺(tái)灣生物產(chǎn)業(yè)發(fā)展協(xié)會(huì)理事長(zhǎng)李鍾熙
         
        同時(shí)身兼臺(tái)灣生物產(chǎn)業(yè)發(fā)展協(xié)會(huì)理事長(zhǎng)的李鍾熙進(jìn)一步介紹,DNA 是穩(wěn)定的化學(xué)結(jié)構(gòu),將對(duì)稱的雙股螺旋拿掉單股,就能看出不同生物個(gè)體 (包括動(dòng)物、植物、細(xì)菌等) 的基因序列;DNA 因?yàn)榫邆湟韵绿匦?,可與科技連手做廣泛應(yīng)用:
        1. 由 A、T、C、G 四個(gè)單元排列組合而成,可將它們做 0、1 二元數(shù)字化,并將整個(gè)序列視為一個(gè)功能性架構(gòu);
        2. 可高度壓縮、記錄大量生物信息,對(duì)照當(dāng)下高密度的 microSD,容量足足多出 10 的 7 次方;
        3. 持續(xù)性佳,若無(wú)遭受過(guò)度破壞,四億年前的 DNA 迄今仍可精確偵測(cè);
         
        他表示,生物科技其實(shí)就是一個(gè)數(shù)字網(wǎng)絡(luò),任何身、心病痛皆會(huì)"寫(xiě)入"DNA;經(jīng)由基因偵測(cè)、讀取,可據(jù)以診斷和治療。為求效率,目前的次世代基因定序 (NGS) 多采用短序列的拼湊定序,但若片段過(guò)短會(huì)耗費(fèi)很多時(shí)間、且錯(cuò)失突變過(guò)程中的重要信息,不利于診斷;反之,讀取長(zhǎng)度越長(zhǎng),越容易看出結(jié)構(gòu)變化,同樣需要借助半導(dǎo)體與光學(xué)技術(shù),可惜臺(tái)灣欠缺跨域整合,設(shè)計(jì)和封裝能力亦有待改善,似乎不如想象中具有優(yōu)勢(shì)。有鑒于此,體學(xué)生技試圖基于化學(xué)原理發(fā)展檢測(cè)產(chǎn)品,可在 300 秒內(nèi)完成單一 DNA 定序,原型樣品預(yù)計(jì)明年初問(wèn)世。
         
        納米級(jí)分子檢測(cè),助攻精準(zhǔn)醫(yī)療&P4醫(yī)學(xué)
        李鍾熙透露,體學(xué)生技的遠(yuǎn)程目標(biāo)是將這些 DNA 序列匯總成搜索引擎并以瀏覽器呈現(xiàn),借由類似關(guān)鍵詞比對(duì)再加快檢測(cè)速度。電子工程出身、曾在 IC 設(shè)計(jì)業(yè)闖蕩且擅長(zhǎng)腦波信號(hào)處理的瀚源生醫(yī) (Helios Bioelectronics) 副總劉怡劭幫腔說(shuō),無(wú)論精準(zhǔn)醫(yī)療或"P4"醫(yī)學(xué)——Preventive (預(yù)防)、Predictive (預(yù)測(cè))、Personalized (個(gè)人化)、Participatory (參與) 皆顯示,個(gè)人基因變異與發(fā)病機(jī)率和療效皆高度相關(guān),欲實(shí)現(xiàn)預(yù)測(cè)或預(yù)防,受測(cè)者必須參與其中,半導(dǎo)體科技就是最好的媒介;惟生醫(yī)和電子各自存在許多未知,須設(shè)法先固定住一端的變量,盡可能單純化。
        照片人物:瀚源生醫(yī)副總劉怡劭
         
        劉怡劭指出,舉凡 DNA、蛋白質(zhì)、細(xì)胞或生理系統(tǒng)的源頭,都是納米級(jí) (nanometer) 以下的"分子"(molecules) 結(jié)構(gòu)。要量測(cè)這些小分子的傳感器,尺度 (Scale) 也要能匹配才行,只有半導(dǎo)體技術(shù)能駕馭納米級(jí)量測(cè);這也是為何有些光學(xué)量測(cè)轉(zhuǎn)投電子陣營(yíng)之故。另生醫(yī)傳感器須排除本身的交互作用,才有利于確診;瀚源生醫(yī)專有的"納米線場(chǎng)效晶體管"(nanowire FET) 平臺(tái),即是聚焦定點(diǎn)照護(hù) (point-of-care) 應(yīng)用而來(lái),協(xié)助設(shè)備商建置小巧、敏銳、快速且低成本的傳感器,平臺(tái)上的 FET 陣列能量測(cè)并辨別鎖定之"分子"的既有形態(tài)及電子交互效應(yīng)。
         
        "這是傳統(tǒng)作法無(wú)法探測(cè)的",劉怡劭特別點(diǎn)出。片上 IC 可持續(xù)、動(dòng)態(tài)收集目標(biāo)分子和探針之間的律動(dòng)反應(yīng)、并比對(duì)頻譜,可將每個(gè)受測(cè)者的健康狀態(tài)匯整成個(gè)人檔案,且可上傳到云端做實(shí)時(shí)分析。他說(shuō)明,半導(dǎo)體與生醫(yī)的結(jié)合,從樣品到正式商品化有很多關(guān)于工序、法規(guī)和材料的議題,有賴專業(yè)人士共同研究;例如,某些化學(xué)物質(zhì)用于手機(jī)可行,但用在生醫(yī)就會(huì)對(duì)信號(hào)處理造成干擾。在最后座談會(huì)環(huán)節(jié),生醫(yī)產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新推動(dòng)方案 (BIIP) 執(zhí)行中心執(zhí)行長(zhǎng)謝達(dá)斌亦直指,"表面化學(xué)"(Surface Chemistry) 是生醫(yī)與半導(dǎo)體聯(lián)姻的最大隔閡。
         
        生醫(yī)&半導(dǎo)體,有機(jī)、無(wú)機(jī)的美麗相遇
        所幸,這部分學(xué)界能量強(qiáng)大,科技部冀能作為產(chǎn)學(xué)橋梁并籌組知識(shí)平臺(tái)。謝達(dá)斌并提到,聚酰亞胺 (polyimide, PI) 可解決微型生物傳感器/生物芯片鏈接、封裝問(wèn)題,是很大的進(jìn)步;另基因定序工程在 MOSFET 之前的應(yīng)用處理器 (AP) 須制作函式庫(kù) (Library),成功大學(xué)已建置整合函式庫(kù)的 CMOS 兼容平臺(tái),讓 NGS 開(kāi)發(fā)者不需兩個(gè)堆棧、就能在同一個(gè) MOSFET 完成函式庫(kù)到基因定序的前處理工作。臺(tái)灣大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授楊泮池期許臺(tái)灣能善用半導(dǎo)體優(yōu)勢(shì),做破壞式創(chuàng)新、創(chuàng)造獨(dú)特應(yīng)用,從"人手一機(jī)"智能基因定序設(shè)備切入,或許是個(gè)好點(diǎn)子。
         
        照片人物:(左起) 工研院生醫(yī)所所長(zhǎng)林啟萬(wàn)、生醫(yī)產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新推動(dòng)方案 (BIIP) 執(zhí)行中心執(zhí)行長(zhǎng)謝達(dá)斌、體學(xué)生技董事長(zhǎng)李鍾熙、臺(tái)灣大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授楊泮池、力晶半導(dǎo)體總經(jīng)理王其國(guó)
         
        工研院生醫(yī)所所長(zhǎng)林啟萬(wàn)表示,無(wú)機(jī)硅材是今日半導(dǎo)體技術(shù)的推手,而有機(jī)材料是生命科學(xué)儲(chǔ)存載體,有機(jī)、無(wú)機(jī)的相遇,將可帶領(lǐng)我們走向美麗新境界。事實(shí)上,全球近 80% 的基因定序芯片皆是在臺(tái)灣制造,與知名 NGS 廠商 Illumina 有合作關(guān)系的力晶半導(dǎo)體總經(jīng)理王其國(guó)建議,想要與世界一流大廠爭(zhēng)鋒,須掌握別人無(wú)法取代的價(jià)值;而臺(tái)灣用于生醫(yī)的 20nm 工藝已很成熟,若能創(chuàng)建群聚效應(yīng),將有助于打開(kāi)市場(chǎng)、擴(kuò)增產(chǎn)線產(chǎn)能。主持人李鍾熙總結(jié),要在生醫(yī)電子搶占先機(jī),須克服以下難關(guān):
        1. 單有技術(shù)未必能獲取市場(chǎng)規(guī)模效益,須由具備系統(tǒng)觀的人從制高點(diǎn)驅(qū)動(dòng);
        2. 前期投資驚人,Illumina 開(kāi)發(fā)第一個(gè)原型就花費(fèi) 2、3百萬(wàn)美元,亟需資金挹注;
        3. 半導(dǎo)體與生醫(yī)、光學(xué)等相異領(lǐng)域術(shù)業(yè)有專攻,且平臺(tái)尺度與良率不一,整合不如想象簡(jiǎn)單,比利時(shí)微電子研究中心 (IMEC) 是少數(shù)佼佼者。

         

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